一、電子鼻基本原理及應用
（一）電子鼻檢測的基本結構及原理
電子鼻基于不同類型的傳感器陣列，對氣味分子的特定特征做出反應。該設備由氣味識別收集系統(tǒng)、傳感器陣列和信號處理系統(tǒng)3部分組成。技術原理在于模仿哺乳動物的嗅覺系統(tǒng)，識別出不同的氣味，將傳入的氣味與先前學習的模式進行比較分析。當一種氣味（化學輸入）出現(xiàn)在電子鼻設備上時，會引起傳感器的物理變化，傳感器檢測并將其轉變?yōu)殡娦盘枺瑥亩纬商囟ǖ臍馕短卣?sup>［1］。醫(yī)用電子鼻最常用于檢測患者呼出的VOCs，但也用于評估包括糞便、活組織檢查、唾液和皮膚在內的若干生物樣本。
（二）VOCs的來源及特征
VOCs最初發(fā)現(xiàn)于20世紀70年代。至今為止，已發(fā)現(xiàn)3 000種不同的VOCs，使得呼氣分析在相關領域中得到了迅速的發(fā)展［2］。目前常見的呼出氣檢測技術主要有氣相色譜法、質譜法，氣相色譜-質譜聯(lián)用法、呼出氣體冷凝物檢測、電子鼻檢測、基于光學原理的檢測技術等［3-6］。從來源來看，VOCs可以分為外源性和內源性兩大類［7］。外源性VOCs主要來自于環(huán)境和大氣污染排放等外部過程。內源性VOCs是人體內部復雜的生理或病理代謝過程釋放所得［6］。因此，VOCs被認為是各類疾病產生的特定的“氣味”或“呼吸印記”。直接測量VOCs的濃度，或對其捕獲并儲存(例如通過收集袋或收集罐)后測量，可以檢測到不同的呼吸印記或模式［8］。
（三）電子鼻檢測的優(yōu)缺點及應用
一些標準的非侵入性技術，如質譜法和氣相色譜法可以檢測并識別空氣樣本中存在的化合物，有助于病理生理學研究，但因其耗時、昂貴、操作復雜等缺點，限制了在臨床上的廣泛使用。相比之下，電子鼻技術的便攜、便宜、即時，且不需要技術人員等優(yōu)點，使其成為近年來臨床研究的一大熱點［1］。電子鼻技術主要缺點是選擇特異性差，即無法鑒定出疾病病理發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用的特定化合物［4］。該技術目前已在多種領域進行了應用，如食品質量、環(huán)境監(jiān)測、軍事用途及有害物質檢測等［9］。現(xiàn)在也在積極開展電子鼻在醫(yī)學方面的研究。
（四）常用的傳感器類型及電子鼻設備
傳感器技術是電子鼻檢測的基礎。常見傳感器類型包括金屬氧化物半導體型、石英晶體微秤型、表面聲波型、導電有機聚合物和納米傳感器等。基于以上不同傳感器類型研發(fā)出了多種電子鼻設備，例如Cyranose 320、BIONOTE、PEN3、Aeonose、SpiroNose等。Cyranose 320為最常用的電子鼻設備，該設備是一款便攜式化學蒸氣檢測器，以碳納米管與有機聚合物的復合物為半導體材料，由32位電阻型半導體傳感器構成，具有高選擇性、靈敏度及快速的響應時間等優(yōu)勢而被廣泛應用于肺癌、COPD、哮喘等疾病的研究中。除此之外，其他電子鼻設備均不同程度的應用于臨床試驗中［1-3,7-8,10-11］。
二、電子鼻技術在呼吸系病中的應用研究
（一）在COPD中的研究
COPD是一種常見的肺部疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征。其病情加重被定義為呼吸系統(tǒng)癥狀的急性增加。誘因多為病毒或細菌感染，會造成肺功能不可逆惡化，生活質量全面下降，進而給社會帶來巨大的經濟負擔。因此，對病情加重的客觀評估可能有助于COPD的早期干預，達到改善患者預后并降低治療成本的目的。
Rodríguez-Aguilar等［12］研究團隊使用電子鼻檢測器對COPD患者和健康對照組進行區(qū)分，其中準確率為97%，陽性預測值和陰性預測值分別為96.5%和100%。de Vries等［13］研究表明電子鼻技術可以在不考慮患者潛在疾病的前提下，對哮喘和COPD患者樣本的血嗜酸粒細胞和中性粒細胞計數進行充分預測。Scarlata等［14］使用電子鼻對呼出氣體進行分析，以98%的準確率識別出測量前3個月內存在病情加重的COPD患者，同時也指出了吸煙史、測量時肺活量、健康狀況及吸入性糖皮質激素的使用對分析結果無太大影響。van Velzen等［15］招募了穩(wěn)定期的COPD患者，對其病情加重和恢復后進行隨訪發(fā)現(xiàn)電子鼻能夠區(qū)分病情發(fā)展的不同階段（即加重、穩(wěn)定和恢復情況）。
（二）在哮喘中的研究
哮喘作為一種慢性肺部疾病，影響著全球約5%～10%的人口。主要以可逆性氣流阻塞、氣道炎癥和高反應性為特征。該疾病常見喘息、氣短、胸悶和咳嗽等非特異性癥狀，不同個體表現(xiàn)的嚴重程度不一。急性發(fā)作通常由外部因素(如病毒性氣道感染、暴露于過敏原、吸煙、運動或壓力)或服藥依從性差引發(fā)，是癥狀和肺功能的急劇惡化。Lammers等［16］研究表明鼻病毒-16感染后的健康個體和哮喘患者的電子鼻檢測有明顯波動，用于表示預測性能的受試者工作特征的曲線下面積(area under the curve,AUC)（數值越大，預測性能越好）在兩者中分別為82%和97%，差異有統(tǒng)計學意義，表明該技術可以用于監(jiān)測病毒驅動的哮喘不穩(wěn)定發(fā)作。
由于哮喘不同表型及內源性類型的存在，相關的病理生理機制逐漸被認識到。許多電子鼻相關研究試圖使用監(jiān)督和非監(jiān)督方法去識別不同表型的哮喘患者群［17-20］。Plaza等［19］的一項橫斷面研究比較了不同哮喘亞型的呼吸印記，其中對嗜酸粒細胞、中性粒細胞和粒細胞缺乏表型的監(jiān)督聚類分析顯示各組間呼吸印記差異有統(tǒng)計學意義。Brinkman等［20］對一組嚴重哮喘患者進行了無監(jiān)督呼吸印記分析，支持哮喘患者呼出氣VOCs可能與全身和局部嗜酸粒細胞性炎癥有關的觀點。
由于兒童的依從性差，導致兒童哮喘的診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。有研究表明，電子鼻技術可將哮喘患兒與健康對照組區(qū)分開來（敏感度74%～82%，特異度84%～91%）［21-23］。電子鼻可根據當前的哮喘控制水平來區(qū)分患者，例如，Tenero等［22］研究表明該技術能區(qū)分不可控哮喘、可控哮喘與健康對照組，其敏感度為79%，特異度為84%，AUC為85%。Cavaleiro Rufo等［23］研究表明電子鼻技術能以81%診斷準確率區(qū)分持續(xù)性發(fā)作的哮喘患兒與健康對照組，對于無法區(qū)分持續(xù)性發(fā)作與間歇性發(fā)作的哮喘患兒，他們猜測可能是由于持續(xù)性發(fā)作哮喘患者的呼吸印記反映出更多的氣道炎癥所致。因此，電子鼻技術可能有助于診斷兒童哮喘，并指導臨床診療策略。然而，目前還缺乏針對兒童哮喘診斷的大型驗證研究。總的來說，以上這些研究表明，電子鼻技術是一種很有前途的工具，用于哮喘的表型分類和病程監(jiān)測。
（三）在肺癌中的研究
在世界范圍內，肺癌是癌癥死亡的主要原因。由于靶向療法、免疫療法的出現(xiàn)，肺癌的治療取得了重大進步，但每年仍有150萬人死于這種疾病。降低肺癌病死率的關鍵步驟是肺癌的早期診斷，其中篩查是增加治愈機會或延長生存的重點。對高危人群進行計算機斷層掃描雖可以在早期發(fā)現(xiàn)肺癌，但也存在相應的假陽性率及輻射暴露風險。因此，使用電子鼻技術作為篩查工具可以潛在地降低假陽性率，并減少不必要的(侵入性)檢測。
最近的幾項研究表明，電子鼻技術可以有效地識別出早期肺癌患者，其敏感度為71%～96%，特異度為33%～100%［24-29］。一項針對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究表明，與單獨應用電子鼻技術相比，將其與患者的臨床參數（如年齡、吸煙年數和有無COPD病史）結合，可以提高早期肺癌識別的準確性，突出了電子鼻技術作為附加診斷程序的潛力［24］。藥物治療反應方面，de Vries等［25］研究了NSCLC患者抗程序化死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）的治療反應，結果表明，在未接受抗PD-1治療的肺癌人群中，電子鼻技術可識別出治療無反應者，并且該結論在一組晚期NSCLC患者中得到了驗證。Buma等［26］的一項前瞻性研究則印證了上述結論，表示用電子鼻技術識別對抗PD-1治療有客觀反應的晚期NSCLC患者，能潛在地避免抗癌患者的無效治療。通過這種方式，個別患者可以減少不必要的治療延誤，早期接受可能獲益的針對治療。
目前尚未評估電子鼻技術是否能在不同亞型隊列中識別出特定類型的肺癌；但已有研究表明電子鼻技術可用于區(qū)分肺癌和頭頸癌［27］，所以猜測該技術在肺癌亞型識別方面也存在一定的發(fā)展前景。
（四）在間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)中的研究
ILD是一類相對罕見的異質性疾病，主要累及肺間質組織，引起纖維化和(或)炎癥改變。不同ILD亞組的病程和治療策略之間存在差異。其診斷是基于臨床數據、影像學及病理數據的整合所得。該疾病診斷過程復雜，且診斷延遲常見［30］。因此電子鼻技術有可能輔助甚至取代侵入性手段，促進ILD及時和準確的診斷。
Krauss等［31］使用了一種名為“Aeonose”的電子鼻設備來區(qū)分不同類型的ILD(特發(fā)性肺間質纖維化、隱源性機化性肺炎、結締組織病相關的間質性肺病)患者呼出的VOCs，結果顯示不同ILD亞組與健康對照組的VOCs之間存在差異。van der Sar等［32］研究表明電子鼻技術能夠準確區(qū)分結節(jié)病患者和健康對照組，其AUC為100%；研究同時表明在結節(jié)病中，除了可溶性IL-2受體水平升高的亞組以外，其他各亞組患者的呼吸印記相似。Moor等［33］通過一項單中心研究表明呼吸印記一方面能以100%準確率區(qū)分ILD患者與健康對照組，另一方面能以91%診斷準確率區(qū)分特發(fā)性肺間質纖維化和非特發(fā)性肺間質纖維化ILD患者。由于以上研究的群體樣本量相對較小，因此應在更大的隊列中進行驗證。
（五）在肺部感染中的研究
病原微生物（如病毒、細菌或真菌)可引起嚴重的肺部感染。臨床目前常用的感染診斷的金標準是痰培養(yǎng)，該技術檢測細菌的敏感度為57%～95%，特異度為48%～87%。然而由于痰培養(yǎng)耗費時間長、需要足夠質量的標本，實驗結果的特異度和敏感度取決于致病微生物本身、實驗室觀察人員的經驗及先前的治療等方面的局限性，降低了對臨床診斷的指導意義。因此，使用電子鼻技術檢測特定微生物可能會減少抗生素的濫用，及時指導治療。
de Heer等［34］研究了電子鼻技術在檢測氣道病原體定植中的潛在作用，結果表明在囊性纖維化患者中，其檢測到的呼吸印記在有無煙曲霉定植的氣道中存在差異，交叉驗證的準確率為89%。Oliveira等［35］研究表明，利用電子鼻技術，體內以銅綠假單胞菌定植為主的支氣管擴張患者與其他致病微生物定植或非定植的支氣管擴張患者的呼吸印記存在差異，且結合適當的預測模型，可以成功地區(qū)分是否為銅綠假單胞菌所感染。呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是接受輔助通氣治療的患者常見的院內感染。研究表明,電子鼻技術結合機器學習算法診斷重癥監(jiān)護室VAP發(fā)生的準確率為81%，敏感度為79%，特異度為83%［36］。Schnabel等［37］的一項研究表明，支氣管肺泡灌洗試驗陽性的VAP患者與健康對照之間使用電子鼻鑒別的敏感度為88%，特異度為66%。
結核病是由單一微生物引起的感染，在發(fā)展中國家多見。研究表明，電子鼻技術可以將結核病與非結核病區(qū)分開來，其89%的敏感度，91%的特異度均超過抗酸桿菌染色法（Ziehl-Neelsen染色）［38］。另一項關于電子鼻診斷肺結核或肺外結核的實驗也得到了與先前研究相似的敏感度和特異度［39］。由于電子鼻技術在結核病中研究數量少，因此將其用做人群篩查肺結核工具之前，還需要進行更多的研究。
電子鼻技術作為一種快速、無創(chuàng)的檢測工具被用于新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019，COVID-19)的研究中。Snitz等［40］將深度學習分類器應用于電子鼻檢測中，實現(xiàn)了對有癥狀和無癥狀參與者的COVID-19的實時檢測。Wintjens等［41］研究了電子鼻技術在手術前準備的患者群中篩查COVID-19的效能，其敏感度為86%，陰性預測值為92%。V R等［42］對冠狀病毒病后綜合征、哮喘和正常受試者的呼吸樣本進行了研究，結果提示呼吸分析可以對冠狀病毒病后綜合征進行即時診斷。以電子鼻技術為基礎的呼吸分析與云數據庫和人工智能的結合，在未來有望成為COVID-19即時、大規(guī)模篩查的有效工具。
三、展望
參考文獻:李慧文,陳宏.電子鼻技術在常見呼吸系統(tǒng)疾病中的應用研究進展[J].國際呼吸雜志,2023,43(10):1124-1129.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20220912-00803.
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